かつて癌代謝は
第1世代
Warburg Effect
として理解されていました。
つまり
「癌細胞はミトコンドリアが壊れている」
という考え方です。
しかし現在は違います。
第2世代
現在の主流は
Metabolic Reprogramming
です。
癌細胞は
ミトコンドリアが壊れているのではなく、
生存のために
意図的に代謝を書き換えている
と考えられています。
癌代謝の3本柱
アップロードされたレビューを統合すると、
癌細胞は主に
① 糖
② グルタミン
③ 脂質
を利用していることが分かります。
① 糖代謝
Warburg効果Glucose→Pyruvate→Lactate
酸素があっても乳酸を作る。
これにより
- ATP
- 核酸前駆体
- NADPH
を大量供給する。
② グルタミン代謝
近年はむしろこちらが重要です。
癌細胞はGlutamine→αKG→TCA
として利用する。
つまり
TCA回路の補充材
(anaplerosis)
として使う。
③ 脂質代謝
癌細胞は
脂肪を燃やすだけでなく
脂肪を作る。
FASN
ACC
SREBP
などが活性化し、
細胞膜増殖に利用されます。
重要な発見
癌細胞はミトコンドリアを使っている
これは先生の理論に非常に重要です。
昔：
癌＝ミトコンドリア障害
現在：
癌＝ミトコンドリア依存
です。
多くの癌では
OXPHOSが残存し、
むしろ
- 幹細胞性
- 転移
- 薬剤耐性
でミトコンドリア活性が上昇します。
癌幹細胞は特にミトコンドリア依存
通常癌細胞
↓
糖代謝主体
一方
癌幹細胞
↓
OXPHOS主体
という報告が増えています。
ここは
先生の
「ミトコンドリアを上げれば全て良い」
ではなく
「ミトコンドリアの質と制御が重要」
という議論につながります。
鉄と癌
今回の文献の中で非常に面白いのが鉄です。
鉄は
- DNA合成
- 電子伝達系
- Fe-S cluster
に必須。
癌細胞は
TfR1↑
Ferritin↓
などで
鉄を大量に取り込みます。
銅と癌
さらに最近急激に注目されているのが
銅
です。
銅は
- Complex IV
- SOD1
- ミトコンドリア呼吸
に必須。
しかし過剰になると
Cuproptosis
を誘導する。
癌代謝研究が向かう先
現在の流れは
単純な
Warburg
↓
ではなく
Metabolic Vulnerability
です。
つまり
癌細胞が依存している代謝経路を探す。
- GLUT1
- GLS1
- FASN
- LDH
- MCT
- PHGDH
などが標的になっています。
MITO RISINGとの接点
私たちの考え方で整理すると、
癌は
「エネルギーが高い病気」
ではありません。
むしろ
エネルギーを正常利用できなくなった病気
と捉えられます。
正常細胞
↓
柔軟性
(Metabolic Flexibility)
糖
脂質
アミノ酸
を自由に使える
癌細胞
↓
特定経路への依存
(Metabolic Addiction)
になる。
この視点は
MITO RISINGの
Aging = Loss of Recovery Capacity
に対応して、
Cancer = Loss of Metabolic Flexibility
という新しい統合概念につながる可能性があります。